Антибиотики: механизм действия и резистентность

СОДЕРЖАНИЕ

1. Введение
2. История открытия антибиотиков
3. Классификация антибиотиков по механизму действия
4. Ингибиторы синтеза клеточной стенки
5. Ингибиторы бактериальной трансляции
6. Ингибиторы репликации и транскрипции
7. Молекулярные механизмы антибиотикорезистентности
8. Стратегии борьбы с резистентностью
9. Заключение
10. Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Александр Флеминг обнаружил бактерицидное действие плесени Penicillium notatum в 1928 году, но промышленное производство пенициллина началось лишь в 1943 году усилиями Говарда Флори и Эрнста Бориса Чейна, за что все трое получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1945 году. С тех пор антибиотики спасли сотни миллионов жизней, увеличив среднюю продолжительность жизни на 15–20 лет. Однако к 2024 году, по оценкам ВОЗ, антибиотикорезистентность стала причиной более 1,27 миллиона смертей ежегодно и входит в десятку главных угроз здоровью человечества.

Механизмы действия антибиотиков направлены на структуры и процессы, уникальные для бактериальной клетки, что обеспечивает избирательную токсичность. β-Лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) ингибируют транспептидазы — пенициллинсвязывающие белки (PBP), катализирующие сшивку пептидных мостиков пептидогликана клеточной стенки. Без поперечных сшивок пептидогликан теряет механическую прочность, бактерия набухает и лизируется под действием осмотического давления. Ванкомицин — гликопептидный антибиотик массой 1449 Да — действует на ту же мишень иным способом: он связывается непосредственно с D-Ala-D-Ala-концом пептидной цепи пептидогликана, стерически блокируя доступ транспептидазы.

Аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, амикацин) связываются с 16S рРНК малой (30S) субъединицы рибосомы в области А-сайта (декодирующий центр), вызывая ошибки при считывании мРНК. Макролиды (эритромицин, азитромицин) блокируют пептидный туннель большой (50S) субъединицы, препятствуя выходу растущей полипептидной цепи. Тетрациклины препятствуют связыванию аминоацил-тРНК с А-сайтом рибосомы. Различие между бактериальными (70S) и эукариотическими (80S) рибосомами обеспечивает селективность этих препаратов.

Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) ингибируют ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV — ферменты, необходимые для расплетания и релаксации суперспирализованной бактериальной ДНК. Рифампицин блокирует β-субъединицу ДНК-зависимой РНК-полимеразы, подавляя транскрипцию. Сульфаниламиды и триметоприм последовательно ингибируют синтез фолиевой кислоты, необходимой для синтеза тимидилата и пуринов.

Механизмы резистентности включают ферментативную инактивацию (β-лактамазы расщепляют β-лактамное кольцо; ацетилтрансферазы модифицируют аминогликозиды), модификацию мишени (метилирование 23S рРНК обеспечивает устойчивость к макролидам; мутация S83 в гиразе — к фторхинолонам), активный выброс (помпы семейств MFS, RND, ABC откачивают антибиотик из клетки) и снижение проницаемости (утрата поринов OmpF и OmpC у грамотрицательных бактерий). Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus (MRSA) приобрёл ген mecA, кодирующий PBP2a с низким сродством к β-лактамам, а панрезистентные штаммы Acinetobacter baumannii несут металло-β-лактамазы типа NDM-1, разрушающие даже карбапенемы — антибиотики последнего резерва.